Fundada por desejo da infanta D. Maria (1521-1577), filha do rei D. Manuel, a primitiva igreja de S. Engrácia destinava-se a servir a nova paróquia criada pelo Papa Pio V, em 1568. As primeiras obras tiveram início em 1570, seguindo provavelmente um desenho de Jerónimo de Ruão.

Em 1630 foi profanado o sacrário e, em 1632, a Mesa da Confraria dos Escravos do Santíssimo Sacramento decidiu promover a construção de uma nova capela-mor, como expiação do sacrilégio.

Em 1681, a capela que ainda não estava acabada ruiu, tendo sido pedido um novo projecto a João Antunes que, em 1699, se tornou arquitecto régio. Foi graças a ele que esta igreja alcançou notoriedade, constituindo um monumento único na arquitectura do Barroco português. Após a morte deste arquitecto, em 1712, puseram-se dúvidas quanto à sua capacidade para suportar a cúpula, resolvidas entretanto pelo cônsul francês em Lisboa, Antoine Duverger.

No entanto, o destino das obras estava irremediavelmente traçado e não seriam mais retomadas até à segunda metade do século XX quando, o Ministério das Obras Públicas, propôs a finalização do edifício, que se tornara já no imaginário colectivo como de improvável conclusão, sendo as obras conhecidas de todos como “ as obras de Santa Engrácia -
excertos do folheto de divulgação do IPPAR.
Num decreto de 29 de Abril de 1916, o regime republicano escolheu esta igreja para Panteão Nacional.